Публикация и перевод: Центр проблем аутизма

В попытке найти новые подходы к лечению психозов, многие исследователи обращаются к иммунной системе, подозреваемой, в частности, в значительном участии в развитии и течении шизофрении. Для начала, установлена связь между рождением в зимний период и более высоким риском подверженности заболеванию. "Так возникает больше шансов получить инфекцию," – объясняет Поллак. Существует также неоднозначная связь между обладанием кошкой в детстве и развитием в последствии шизофрении. Это кажется очень странным, пока вы не примете во внимание, что в кошачьих фекалиях может быть токсоплазма, паразит, вызывающий часто «тихую» инфекцию в организме человека. А недавнее большое геномное исследование, рассмотревшее связанные с шизофрений гены, обнаружило целый ряд генов, вовлеченных в иммунитет.

Один из путей осмысления роли иммунитета в шизофрении сводится к сравнительному рассмотрению врожденного и адаптивного иммунитетов. Оба звена, по-видимому, принимают участие, хотя не обязательно одновременно у одних и тех же пациентов. Врожденная иммунная система представляет собой неспецифическую защиту от инфекции и запускает воспаление. "Поскольку целый ряд инфекций связан с шизофренией, было высказано предположение, что существует общий базовый механизм, который проявляется в активации врожденного иммунитета и характере иммунного ответа," – комментирует Голам Кэндейкер (Khandaker), доцент клинической психиатрии в Кембриджском университете.

В 2014 году Кэндейкер и его коллеги опубликовали результаты продольного исследования, которые показали, что повышенные маркеры воспаления (интерлейкин [IL] -6 и С-реактивный белок [CRP]) у детей были связаны с более высокими показателями депрессии и психоза, чем у молодых взрослых. "Исследование вполне состоятельно продемонстрировало, что маркеры воспаления могут играть определенную роль в патогенезе шизофрении, а не просто быть следствием болезни или стресса," - говорит Кэндейкер.



Другое исследование, опубликованное в 2015 году, показало, что люди с шизофренией имеют более активную микроглию (главные клетки иммунной системы мозга), чем у здоровых лиц. Уровни активации микроглии были также повышены у людей, имеющих высокий риск развития шизофрении. Более того, чем сильнее активация, тем хуже могут быть симптомы. "Это говорит о том, что лечение, направленное на снижение активации микроглии, может стать новым способом лечения и даже профилактики психозов," - говорит Оливер Хоуз, руководитель отделения психиатрической визуализации в Имперском колледже Лондона и один из авторов данного исследования.

Существует ряд доказательств, что противовоспалительные методы лечения могут быть эффективными при шизофрении. В рамках одного мета-анализа 2014 г. было обнаружено, что три вида противовоспалительных терапий, в том числе аспирин, оказали значительное влияние на тяжесть симптомов (измерялись по шкале позитивных и негативных симптомов, или Brief Psychiatric Rating Scale) в 26 рандомизированных контролируемых проверках. Но множество других противовоспалительных средства не оказывают существенного влияния, и авторы указывают, что эффективность методов лечения опирается на широкий спектр действия, так что улучшение не может объясняться их противовоспалительным действием.



Если у некоторых пациентов воспаление, почему результаты противовоспалительных вмешательств не столь убедительны? Исследование депрессии 2013 года, в котором также причиной было предложено воспаление, которое играет свою роль, вероятно, указывает на возможный ответ. В исследовании рассматриваются последствия использования инфликсимаба, моноклональных антител, которые блокируют провоспалительные сигнальные молекулы, TNF-aльфа. "Это лекарство принесло пользу пациентам, которые имели повышенные уровни С-реактивного белка (СРБ) до начала лечения, но было бесполезным для тех, чьи уровни СРБ были нормальными," - комментирует Кендейкер, не участвовавший в том исследовании.

Миллер соглашается с тем, что лечение пациентов с признаками воспаления является перспективным подходом. Его команда завершила небольшое открытое исследование по применению тоцилизумаба, рекомбинантного моноклонального антитела, воздействующего на человеческий рецептор интерлейкина-6 (ИЛ-6).

Результаты обнадежили, и команда получила грантовое финансирование на рандомизированное контролируемое исследование силтуксимаба, другого моноклонального антитела, которое непосредственно блокирует IL-6.

Миллер действительно использует противовоспалительные средства в клинике для пациентов, которые не реагируют на обычные вмешательства и имеют повышенные уровни маркеров воспаления. Но пока более убедительные результаты не придут, противовоспалительные препараты не будут лицензированы для лечения шизофрении. Хауз полагает, что это может занять примерно четыре-пять лет.

В отличие от врожденного иммунитета, адаптивный (приобретённый) иммунитет — это способность организма обезвреживать чужеродные и потенциально опасные микроорганизмы (или молекулы токсинов), которые уже попадали в организм ранее. Адаптивная иммунная система создает долгосрочную иммунологическую «память», в том числе в виде антител. Когда организм ошибочно путает с «захватчиками» свои собственные белки, вы получаете аутоиммунное заболевание. У некоторых пациентов, как например у Сары Галлоуей, это, по-видимому, и лежит в основе их психоза.

Поллак говорит, что шизофрения действительно выглядит во многом как аутоиммунное заболевание. Он представляет это следующим образом: "25% людей с первичным психотическим эпизодом улучшаются и более не имеют повторения симптомов, 25% имеют очень прогрессирующую версию болезни, а 50% имеют мягкую рецидивирующую форму с достаточным функционированием между эпизодами." Он считает, что это очень напоминает такое состояние, как рассеянный склероз. "С клинической точки зрения, очень похоже."

Первые приметы того, что аутоиммунность может играть определенную роль при шизофрении, появились в 2001 году, когда команда нейроиммунологов во главе с Анжелом Винсентом в Оксфордском университете выявила двух пациентов с аутоантителами к потенциал-зависимым закрытым калиевым каналам (VGKC), что выразилось в их энцефалите. Один из пациентов страдал слуховыми и зрительными галлюцинациями. "Винсент обнаружил, что есть антитела к трансмембранным канальным белкам, способные вызывать симптомы, которые изначально выглядят как шизофрения," - говорит Майкл Занди, невропатолог из Кембриджского университета.



В 2007 году Хосеп Далмау, нейроиммунолог из Университета Пенсильвании и Университета Барселоны, выделил группу пациентов, у которых были обнаружены антитела к NMDA - рецепторам. Эти пациенты также имели «поведенческие изменения, бред, галлюцинации. Что очень похоже на начало шизофрении», - продолжает Занди. Но в том случае, "они доходили до приступов, коматоза и судорог". Однако, другие исследователи, в том числе и Занди, с тех пор идентифицировали пациентов, которые, как Галлоуей (которая не является его пациенткой), не имеют столь характерных черт энцефалита, как судороги. Эти пациенты показывают преимущественно психиатрические симптомы, и имеют просто аутоантитела в крови.

Группа Занди протестировала кровь 46ти пациентов, которые поступили с первым эпизодом психоза, и обнаружили, что у трех пациентов (6,5%) оказались положительные титры аутоантител к комплексу VGKC или к NMDA–рецепторам. Аутоантитело-положительная группа больных была клинически неотличима от тех, кто имел отрицательный анализ. "Если у вас есть некто подобный, но он не имеет энцефалита, мы не знаем, что делать с ним", - говорит Занди. - "Возможно, уже сейчас найдется тот, кто подойдет к ним с иммунной терапией. Но кто-то скажет, что для этого недостаточно доказательств." Занди и ряд других исследователей в настоящее время разрабатывают клинические испытания, дабы восполнить этот пробел в доказательной базе, в надежде на то, что большее количество пациентов, подобных Саре Галлоуей, смогут извлечь выгоду из иммунных методов лечения, таких как стероиды и плазмаферез. Галлоуей также принимает препарат мофетил, традиционно используемый в качестве иммунодепрессанта при ревматоидном артрите, и ее врачи в настоящее время подают заявку на финансирование терапии моноклональными антителами ритуксимаба.

Читается, как детективный роман. Но мы вынуждены прерваться и сообщить, что продолжение следует.

Источник